发现奥密克戎变异株团队《自然》发文复盘始末:起源地或非豪登省

时间:2022-01-11 16:41:55 来源: 澎湃新闻


澎湃新闻记者 贺梨萍

1月8日24时,天津市疾病预防控制中心完成当天最早确诊的2例新增本土病例的新冠病毒全基因组测序。经分析比对,并经中国疾控中心确认,该病毒均属于VOC/Omicron变异株(BA.1进化分支),属于同一传播链。截至目前,天津、河南安阳正在迎战奥密克戎,该变异毒株也首次被发现在国内进行跨省传播。

中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友第一时间表示,奥密克戎症状较轻,发现更难,更易传播对于群体防范是一大挑战,同时奥密克戎使得疫苗效果折扣比其他的变异毒株更大,所以特别需要打加强针。

奥密克戎正在一些国家逐渐取代德尔塔成为主导新冠病毒株,这距离其首次在南非被检测出近2个月。近日,顶级学术期刊《自然》(Nature)以“加快评审文章”(Accelerated Article Preview)的形式在线发表了一篇论文,南非柳叶刀实验室、博茨瓦纳-哈佛艾滋病研究所伙伴关系等49家科研机构和单位的研究团队,描述了新冠病毒变异株奥密克戎在南非被鉴定的经过以及早期的快速传播。该团队正是首次报告发现奥密克戎的团队。

论文中提到,截至2021年12月16日,87个国家在南非返回的旅客样本中或在社区例行检测的样本中发现了奥密克戎。而截至2022年初,奥密克戎已经在100多个国家被发现,GISAID数据库现已公开了超过10万例基因组。

研究团队强调,奥密克戎的出现和迅速传播对世界构成威胁,在非洲尤其构成威胁。在非洲,只有不到1/10的人接受了全面疫苗接种。全球必须密切监测奥密克戎的传播,疫情防控的同时也更好地了解其传播性和这种变异体逃逸感染后和疫苗引起的免疫的能力。

奥密克戎主导南非第四波疫情

论文首先回顾提到,在此前的疫情期间,新冠病毒的阿尔法、贝塔和伽玛变异体在全球传播,并导致许多不同国家的疫情卷土重来,但随后大多数区域被具有更高传染性的德尔塔毒株取代并主导。在传播过程中,德尔塔变异体进化成多个分支,其中一些分支在某些地方显示出具有生长优势的迹象,这促使人们猜测,下一个推动疫情卷土重来的变异体可能来自德尔塔。

至于南部非洲,2021年10月原本看到了疫情逐渐消退的趋势。研究团队指出,尽管德尔塔在北半球继续表现出高传播水平,但南部非洲的大流行正在逐渐好转。

然而,从2021年11月中旬开始,南非经济中心豪登省的COVID-19病例迅速增加。具体来说,病例数和检测阳性率的上升首先在豪登省北部城市茨瓦内(比勒陀利亚)发现。研究人员指出,病例的增加伴随着赛默飞世尔TaqPath检测试剂盒中S基因靶基因失效(SGTF)频率的增加。

2021年11月19日,研究团队对2021年11月14日至16日收集的一批8个S基因靶基因失效样本的测序结果表明,所有样本都属于SARS-CoV-2的一个新的谱系。进一步的快速测序在豪登省多个地点的32个常规诊断样本中发现了29个相同的变异,这表明到2021年11月的第二周,这种新的变异体已经广泛传播。

至关重要的是,彼时新冠报告病例数也开始急剧增加。论文写道,在接下来的4天里,经过测序发现,南非东部的夸祖卢-纳塔尔省和西南端的西开普省均被证实有该新变异体的传播。

与此同时,在博茨瓦纳的哈博罗内(距离茨瓦内360千米),从2021年11月11日收集的样本中产生的4个基因组也显示出不寻常的突变。作为每周监测的一部分,这些基因组于2021年11月17日至18日进行了测序。这些病毒于2021年11月22日被报告给博茨瓦纳卫生与福利部。

这些序列于2021年11月23日上传至GISAID,很明显,它们属于一个新的谱系。在同一周内,在博茨瓦纳的其他地方又发现了15例基因组确诊病例(与前4例没有流行病学联系)。这些人或有南非旅游史,或是和有旅游史的人有接触。

2021年11月24日,来自南非和博茨瓦纳的这些SARS-CoV-2基因组被指定为属于一个新的PANGO谱系(B.1.1.529),随后又被分为BA.1(主支)、BA.2和BA.3亚谱系。2021年11月26日,世卫组织根据SARS-CoV-2病毒进化技术咨询小组的建议,将其定义为第五种“关切变异株”(variant of concern, VOC),取名希腊字母Omicron(奥密克戎)变异株。

研究团队提到,从发现到2021年12月的第一周,奥密克戎在南非和博茨瓦纳造成的病例迅速和持续增加。在豪登省,每周检测阳性率从2021年10月31日开始那一周的小于1%,到2021年11月21日开始那一周的16%,再到11月28日开始那一周的35%,与此同时,COVID-19发病率呈指数上升。到2021年12月9日,每日病例数超过2.2万例,这是前一波感染高峰的84%。

同时,在南非的所有省份中,TaqPath检测试剂盒中S基因靶基因失效(SGTF)的比例迅速增加,到2021年11月21日开始那一周达到了全国的近90%,强烈表明奥密克戎主导了南非的第四波疫情。同样,博茨瓦纳的病例也急剧增加,在2021年11月底至12月初期间,每2-3天翻一番。

奥密克戎起源地并不一定是豪登省

为了确定Omicron可能起源于何时何地,研究团队分析了从GISAID(访问日期为2021年12月7日)检索到的所有686例可用奥密克戎基因组(包括来自南部非洲的248例和世界其他地区的438例)。

初步的最大似然系统发育分析表明,BA.1/Omicron序列是一个植根于B.1.1谱系(Nextstrain clade 20B)的单系进化支,尚无没有明确的基础祖先。重要的是,BA.1/Omicron聚类与任何已知的“关切变异株”(VOC)或“感兴趣变异株”(VOI)以及任何其他已知在南部非洲流行的谱系(例如C.1.2)具有高度的系统发育差异。而另外两个相关谱系BA.2和BA.3,都具有BA.1/Omicron的许多(但不是全部)特征突变,并且都有自己的许多独特突变。

论文中提到,虽然BA.2和BA.3在进化上与BA.1联系在一起,因为它们都是从同一个B.1.1节点分支出来的,没有明显的祖先,但这三个亚谱系沿着独立的分支相互独立地进化。

对来自南部非洲的所有BA.1的基因组进行时间校准贝叶斯系统发育分析(截至2021年12月11日,n=553)估计,BA.1谱系序列的最近共同祖先(TMRCA)发生在2021年10月9日[95%最大后验密度(HPD) 9月30日-10月20日],每天的指数增长率为0.137 (95% HPD 0.099-0.175),反映出的倍增时间为5.1天(95%HPD 4.0-7.0)。

研究团队还通过一种系统动力学模型分析,2021年11月初至12月初,从南非和博茨瓦纳获得的BA.1基因组(n=552)的倍增时间为3.9 (95% HPD 3.5-4.3)天,有效再生数(Re)为2.79 (95% HPD 2.60-2.97),有效再生数指在任何时间点,一名个体在部分易感的人群中平均能传染的人数。

研究团队分析还表明,从2021年10月末至11月末,BA.1/Omicron从南非的豪登省蔓延至南非其余8个省中的7个省,还扩散到了博茨瓦纳的两个地区。而后续更多的证据也显示南非各省内部和其他省份之间的传播。

然而,论文强调,这并不意味着奥密克戎起源于豪登省,随着其他地区基因组数据的进一步积累,这些系统地理推断可能会发生变化。

中国疾控中心在2021年11月29日发布的一篇热点关注文章中也提到,奥密克戎变异株在南非首先发现和报道,但不代表这个病毒是在南非演变形成的,变异株的发现地不一定是起源地。 

截至2021年12月16日,87个国家在南非返回的旅客样本中或在社区例行检测的样本中发现了奥密克戎。截至2022年初,奥密克戎已经在100多个国家被发现,GISAID数据库现已公开了超过10万例基因组。

部分免疫逃逸或是快速传播能力的主要原因

此外,研究团队提到,BA.1/Omicron变异株的独特之处在于,其刺突蛋白上有30多个突变。15处发生在刺突蛋白受体结合域(RBD),其中5个(G339D、N440K、S477N、T478K、N501Y)已被单独证明增强了和人血管紧张素转化酶2(hACE2)的结合。7个RBD突变(K417N, G446S, E484A, Q493R, G496S, Q498R和N501Y)预计会对RBD靶向中和抗体(NAbs)的4大类中至少3类的结合产生中度到强烈的影响。

此前的2021年12月23日,国际顶级学术期刊《自然》(Nature)同时在线发表了5篇评估疫苗和抗体对新冠病毒奥密克戎变异株有效性的论文。哥伦比亚大学医学院教授何大一及其同事在其中一篇论文中提到,新冠疫苗和疗法对奥密克戎的效果要差很多。

研究团队调查了4种主要的新冠肺炎疫苗——辉瑞-生物科技(Pfizer-BioNTech)疫苗、莫德纳疫苗、强生疫苗以及阿斯利康疫苗——在来自54名参与者的样本中对奥密克戎的中和活性,这54名参与者均接种了完整的两剂疫苗(其中15名还接种了辉瑞-生物科技和莫德纳的加强针)。在所有疫苗类型中均观察到了抗奥密克戎有效性明显下降的现象,包括在两名曾经感染过新冠病毒的参与者身上亦不例外。不过,在接种了辉瑞-生物科技或莫德纳加强针的参与者的样本中,其抗体中和率下降程度较小。

何大一等人还研究了19种针对奥密克戎变异刺突蛋白的单克隆抗体的中和活性。参与测试的单克隆抗体包括已获临床批准的治疗抗体,如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。结果显示,19种单抗中有17种完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。

应对新冠病毒的突变也是全球科学家的重要课题。清华大学医学院和万科公共卫生与健康学院张林琦教授日前在接受记者采访时即表示,过去的2年时间里,其团队筛选获得了上千种针对新冠病毒的抗体,每出现一次突变株,他们可以进行全方位的评估,同时也具备了非常全面的“抗体贮备”。

他表示,研究病毒突变是其团队最重要的方向之一,包括新冠病毒、艾滋病毒等,“研究目标就是找到广谱中和抗体。”张林琦表示,实验室具体开展的工作就是把找到的上千个抗体进行全方位的评估,初步结果展示,确实发现了一些非常好的具有广谱中和能力的抗体。其团队和合作团队联合开发的罗米司韦单抗,即上述何大一等人研究中保留了对奥密克戎中和活性的romlusevimab。

研究团队在论文还提到,奥密克戎也有三个突变(H655Y, N679K和P681H)聚集邻近S1/S2 furin切割位点(FCS),这可能会增强刺突蛋白的切割和与宿主细胞的融合,可能有助于增强传播性。

他们分析,奥密克戎的生长优势可能是由以下因素介导,相对于其他变异体的内在传播能力增加,也可能是相对于其他变异体的感染能力增加,以及既往感染者和疫苗接种者感染后传播能力的增加,或者这两种因素都起到了作用。

研究团队还通过分析认为,通过以往疫情浪潮的暴发,人群对德尔塔的保护性免疫水平已经很高,而部分免疫逃逸或许是奥密克戎被观察到的快速传播能力的一个主要原因。然而,除了免疫逃逸外,目前还不能明确奥密克戎与德尔塔相比,本身传播率到底是增加或减少。

研究团队总结道,奥密克戎目前正在南部非洲引发第四波COVID-19疫情,并正在其他国家迅速蔓延。基因型和表型数据表明,奥密克戎具有大量逃逸中和抗体应答的能力,建模表明免疫逃逸可能是观察到的传播动力学的主要驱动因素。因此,必须密切监测奥密克戎在南部非洲以外国家的传播,以便更好地了解其传播性和这种变异体逃逸感染后和疫苗引起的免疫的能力。

他们同时提醒,中和抗体只是疫苗和既往感染形成的免疫保护的一个组成部分,预计细胞免疫反应受奥密克戎突变的影响较小。因此,疫苗接种仍然至关重要。

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